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近日，美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员在Nature上发表了题为“Alcohol metabolism contributes to brain histone acetylation”的文章，发现酒精代谢产物对大脑组蛋白的乙酰化作用，为治疗酒精滥用及预防胎儿酒精综合症提供了新的方法和策略。
什么是表观遗传？ 表型（phenotype），又称性状，是指一个生物体（或细胞）可以观察到的性状或特征，是特定的基因型与环境相互作用的结果。包括个体形态、功能等各方面的表现，如身高、肤色、血型、酶活力、药物耐受力乃至性格等。经典遗传学（genetics）是指由于基因序列改变（如基因突变等）所引起的基因功能的变化，从而导致表型发生可遗传的改变；而表观遗传学（epigenetics）则是指在基因的DNA序列没有发生改变的情况下，基因功能发生了可遗传的变化，并最终导致了表型的变化。 许多研究表明，表观遗传调控取决于代谢状态，并涉及特定的代谢因子。在神经元中，组蛋白的乙酰化依赖于代谢物乙酰辅酶A，它是由染色质结合的乙酰辅酶A合成酶2（Acetyl-CoA synthetase 2，ACSS2）催化乙酸盐产生的。值得注意的是，肝脏分解酒精导致血液中乙酸盐含量迅速增加，因此酒精是人体乙酸盐的主要来源。所以，神经元中的组蛋白乙酰化可能受到源自酒精的乙酸盐的影响。 研究人员在小鼠体内使用稳定同位素标记，阐明酒精代谢导致大脑中组蛋白快速乙酰化的过程。该过程依赖ACSS2，将酒精代谢产生的乙酰基直接“沉淀”到组蛋白上。当给小鼠注射重标乙酸盐时，会观察到类似的乙酰化过程。当孕鼠暴露于同位素标记的酒精时，标记的乙酰基会结合到妊娠胎儿脑的组蛋白上。在离体的原代海马神经元中，胞外乙酸诱导与学习记忆相关的转录程序，这些程序对ACSS2抑制敏感。该研究表明酒精代谢通过ACSS2对大脑中组蛋白进行乙酰化和基因调节之间发生直接联系。 （摘译自Nature, Published: 23 Oct 2019）
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